Katekolaminer er ikke noe mer enn nevrotransmittereet konsept vi skal ta opp senere; disse er også kjent som aminohormonerDen etymologiske definisjonen av katekolamin kan forklares som følger: de er en gruppe stoffer som inkluderer adrenalin, noradrenalin og dopamin. Disse stoffene syntetiseres fra aminosyren kjent som tyrosinSlik er den sammensatt av en katekolgruppe og en aminogruppe.
I den forstand kan katekolaminer (CA) eller aminohormoner defineres som alle de stoffene som i sin struktur inneholder en kateketgruppe og en sidekjede med en aminogruppeDe kan fungere i kroppen vår både som sirkulerende hormoner i blodet og synaptiske nevrotransmittereDerfor spiller de en nøkkelrolle i nervesystemet og det endokrine systemet.
Men hva er egentlig en nevrotransmitter?
Denne definisjonen kan betraktes som nøkkelen til å forstå alt som har med katekolamin å gjøre. I denne forstand kan nevrotransmitteren defineres som en slags kjemisk nevromediator eller meldingen som lar en nevron kommunisere med en annen celle. Vitenskapelig sett er det en biomolekyl som muliggjør nevrotransmisjon ved å bli frigjort fra den presynaptiske terminalen og virke på spesifikke reseptorer i den postsynaptiske cellen.
Nevrotransmittere som katekolaminer lagres i synaptiske vesiklerDe frigjøres som respons på et aksjonspotensial og binder seg til reseptorer på membranen til nevronet eller effektorcellen. Etterpå blir de reabsorbert eller degradert for å fullføre virkningen. Denne raske dynamikken forklarer hvorfor effektene deres kan være intense, men kortvarige. kort varighet.
Hva er nevrotransmisjon?
Det er ikke noe mer enn informasjonsoverføring fra en nevron (en celle i nervesystemet) til en annen nevron, en muskelcelle eller en kjertel. Alt dette oppnås gjennom synapssom er rommet eller den funksjonelle kontaktsonen som skiller dem. Når en elektrisk impuls når nerveterminalen, frigjøres katekolaminer i det synaptiske rommet, noe som resulterer i aktivering eller hemming av reseptorcellen.
Katekolaminer utfører en funksjon hormonelle fordi de forekommer i Nyrekjertler (hovedsakelig i binyremargen) og frigjøres i blodet. De syntetiseres også i Nerveender spesifikke, så de regnes også som nevrotransmittere. Denne doble naturen bidrar til å forstå at effektene deres kan være svært lokaliserte (synapser) eller systemiske (blodsirkulasjon).
Det første nøkkelmolekylet i hele denne signalveien er tyrosinsom brukes som kilde i katekolaminerge nevroner (katekolaminproduserende nevroner). Disse nevronene stammer hovedsakelig fra kromaffinceller i binyremargen og i de postganglionære fibrene i det sympatiske nervesystemet.
Det finnes tre hovedkatekolaminer: adrenalin, noradrenalin og dopaminNoradrenalin og dopamin fungerer som nevrotransmittere i sentralnervesystemet og som hormoner når de kommer inn i blodet. Adrenalin regnes primært som binyremarghormon, med kraftige og utbredte effekter på flere organer.
Katekolaminer produserer vanligvis fysiologiske endringer som forbereder individet og kroppen deres på kamp, flukt eller intens fysisk aktivitetDisse endringene inkluderer en akselerert hjertefrekvens, økt blodtrykk, glukosefrigjøring og omfordeling av blodstrømmen til musklene.
Grunnleggende kjemisk struktur og typer katekolaminer
Strukturen til katekolaminer består av en benzenringen med to hydroksylgrupper (som kalles katekol), a mellomkjede og en terminal aminogruppeDenne vanlige kjemiske konfigurasjonen forklarer hvorfor de deler mange egenskaper, selv om hver enkelt utfører forskjellige funksjoner i organismen.
- Adrenalin (epinefrin)produseres hovedsakelig i binyremargen, fungerer primært som et hormon og er essensielt for kamp eller flukt responsøkende hjertefrekvens, blodtrykk og energifrigjøring.
- Noradrenalin (norepinefrin)Det produseres både i binyremargen og i nevroner i det sympatiske nervesystemet. Det fungerer som en nevrotransmitter og hormon, og regulerer vasokonstriksjonblodtrykk og årvåkenhet.
- dopaminsyntetisert i ulike hjerneområder, er det nøkkelen i motivasjon, glede, bevegelseskontroll og læringI tillegg modulerer det nyrefunksjonen og blodstrømmen i visse vev.
De er alle syntetisert fra tyrosinProduksjonsstedet og fordelingen av reseptorene deres gjør imidlertid funksjonene deres svært spesifikke i hvert organ eller system.
Forholdet til visse sykdommer
Studier har lenge vist at dysfunksjoner i de katekolaminerge veiene De er knyttet til bipolar lidelse og schizofreni. Denne sammenhengen ble tydelig blant annet på grunn av effekten av legemidler som modifiserer gjenopptaket eller nedbrytningen av disse stoffene, som for eksempel monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) og trisykliske antidepressiva.
I motoriske funksjoner, dopamin er direkte involvert i sykdommen ParkinsonI denne patologien er det en degenerasjon av de dopaminerge nevronene i svart stoffDette forstyrrer kommunikasjonen med basalgangliene og svekker bevegelseskontrollen alvorlig.
I tillegg er unormale nivåer av dopamin og noradrenalin involvert i stemningslidelser slik som alvorlig depresjon, bipolar lidelse og noen angstlidelser. Dopaminmangel kan være assosiert med apati, anhedoni og motivasjonsvansker, mens overdreven dopaminerg aktivitet er knyttet til psykotiske symptomer.
Innen det endokrine feltet kan en overproduksjon av katekolaminer skyldes svulster som feokromocytom (svulst i binyremargen) eller paragangliomersom forårsaker gjentatte kriser med alvorlig hypertensjon, hjertebank, hodepine og intens svetting.
Slik dannes katekolaminer: biosyntese trinn for trinn
La katekolaminbiosyntese Det er en svært regulert prosess som begynner med aminosyren tyrosin og fortsetter gjennom en rekke veldefinerte enzymatiske trinn:
- Tyrosin → L-DOPAkatalysert av enzymet tyrosinhydroksylase (TH)som legger til en hydroksylgruppe i metaposisjonen til tyrosin, og danner 3,4-dihydroksy-L-fenylalanin (L-DOPA). Dette er fartsbegrensningstrinn av ruten.
- L-DOPA → Dopaminreaksjon katalysert av DOPA-dekarboksylasesom fjerner en karboksylgruppe fra L-DOPA. Krever pyridoksalfosfat som en kofaktor.
- Dopamin → Noradrenalinkatalysert av dopamin β-hydroksylasesom tilfører en hydroksylgruppe ved hjelp av askorbat og oksygen. Denne reaksjonen skjer for det meste inne i synaptiske vesikler.
- Noradrenalin → Adrenalinkatalysert av enzymet fenyletanolamin N-metyltransferase (PNMT), som overfører en metylgruppe fra S-adenosylmetionin, noe som resulterer i adrenalin.
Tyrosinhydroksylase finnes i alle celler som syntetiserer katekolaminer og er en kombinert virkningsoksidase som bruker molekylært oksygen og biopterin som kofaktor. Under normale forhold er tyrosinkonsentrasjonen tilstrekkelig til å holde tyrosinhydroksylase mettet, så reguleringen avhenger mer av kofaktorer og selve enzymet enn av forløperaminosyren.
En interessant egenskap er at tyrosinhydroksylase også kan hydroksylat fenylalaningenererer tyrosin. Denne mekanismen kan være relevant ved lidelser som fenylketonuri, der det er mangel på enzymet fenylalaninhydroksylase.
Regulering av katekolaminbiosyntese
Katekolaminbiosyntese er en fint regulert prosess både på lang og kort sikt:
- Langsiktig regulering: innebærer vanligvis endringer i mengde regulatoriske enzymerspesielt i uttrykket av tyrosinhydroksylase og dopamin β-hydroksylase. Hormonelle faktorer og stressfaktorer kan øke eller redusere syntesen av disse enzymene.
- Kortsiktig reguleringDen produseres gjennom mekanismer som fosforylering av tyrosinhydroksylase. Hver underenhet av dette enzymet inneholder serinrester (posisjon 8, 19, 31 og 40) som kan fosforyleres. Fosforylering av restene 19 og 40 øker enzymets aktivitet betydelig.
Serinrest 40 fosforyleres hovedsakelig av proteinkinase Amens andre rester kan modifiseres av CAM-kinase II og andre kinaser. depolarisering av nerveterminalen Aktiviteten til tyrosinhydroksylase øker på grunn av tilstrømningen av kalsium som aktiverer disse kinasene, og dermed justerer syntesen av katekolaminer til det funksjonelle behovet.
Videre er enzymet som katalyserer det hastighetsbegrensende trinnet (tyrosinhydroksylase) hemmet av DOPA og dopamin gjennom en negativ tilbakekoblingsmekanisme, siden de konkurrerer med biopterin om bindingssteder. Når produkter fra bindingsveien akkumuleres, reduseres syntesehastigheten dermed.
lagring i synaptiske vesikler
Når katekolaminer er syntetisert, lagres de inne synaptiske vesikler kjent som granulære eller tette kjernevesikler. Inne i disse vesiklene finnes det stoffer som kalles kromograniner, kalsium og ATP i høy konsentrasjon (rundt 1000 mM).
Katekolaminer danner komplekser med kromograniner, noe som bidrar til deres stabilitet og emballasjeDisse vesiklene inneholder også dopamin β-hydroksylaseDerfor foregår syntesen av noradrenalin, i det minste delvis, i selve vesikelen.
Systemet som katekolaminer kommer inn i vesiklene gjennom er et protonantiporterDen nødvendige protongradienten genereres av en proton-ATPase som pumper protoner inn i det indre, og opprettholder en omtrentlig pH på 5,5. Dette innsamlingssystemet har et bredt substratspesifisitetDette gjør det mulig for andre aminer (inkludert noen legemidler) å konkurrere med endogene katekolaminer om transport.
Prosess for å frigjøre katekolaminer
Frigjøring av katekolaminer fra synaptiske vesikler eller fra kromaffinceller i binyremedulla er en avhengig prosess kalsium og eksocytoseSom respons på en passende stimulus åpnes kalsiumkanaler, noe som øker den intracellulære konsentrasjonen av dette ionet og utløser fusjon av vesikler med plasmamembranen.
Det er flere viktige prosesser involvert i frigjøringen av katekolaminer. For det første er det aktiveringen av adrenerge reseptorer (for noradrenalin og adrenalin) lokalisert i forskjellige vev. Disse to nevrotransmitterne har svært forskjellige effekter, som forklares av tilstedeværelsen av flere reseptorsubtyper koblet til forskjellige transduksjonsveier i hver celletype.
I glatt muskulatur kan de for eksempel forårsake kontraksjon hvis α-reseptorene er aktivert, og avslapping Hvis de virker på β2-reseptorer, produserer de vasokonstriksjon eller vasorelaksasjon i blodårer, avhengig av den dominerende reseptorsubtypen og det spesifikke vaskulære laget.
I bronkiene produserer imidlertid aktivering av β2-reseptorer hovedsakelig bronkodilatasjonI fordøyelseskanalen kan de forårsake både innsnevring og avslapning av glatt muskulatur, noe som modulerer passasjen. Når det gjelder hjertet, aktiveringen av β1-reseptorer... øker hjertefrekvensen og sammentrekningskraften, og dermed øker Hjertevolum.
Adrenerge og dopaminerge reseptorer
Adrenerge og dopaminerge reseptorer er av typen metabotropisk (koblet til G-proteiner) og oversette det kjemiske signalet fra katekolaminer til spesifikke intracellulære responser.
- Adrenerge reseptorer (α og β)Adrenalin og noradrenalin er agonister for begge reseptorgruppene. α-reseptoren kan være α1 eller α2; α1-reseptoren kan igjen deles inn i undertypene A, B og D, som skiller seg i sin antagonister, lokalisering og effektormekanismeβ-reseptorene (β1, β2 og β3) deler evnen til å stimulere adenylatcyklase og øke cAMP, selv om de også viser distinkte funksjonelle profiler.
- Dopaminerge reseptorerDe er gruppert i to store familier: D1-lignende (D1 og D5), som stimulere adenylatcyklase, og D2-lignende (D2, D3 og D4), som vanligvis hemme dette enzymet og aktivere kaliumkanaler eller hemme kalsiumkanaler. Noen antipsykotiske legemidler, som sulpirid og klozapin, utøver sin virkning ved å motvirke visse undertyper av disse reseptorene.
Effektene av å aktivere disse reseptorene kan være av kort sikt (ved proteinfosforylering) eller av langsiktig, gjennom endringer i genuttrykk via transkripsjonsfaktorer og gener for umiddelbar respons.
Nedbrytning, gjenopptak og halveringstid for katekolaminer
Katekolaminer har en veldig kort halveringstid (i størrelsesorden minutter) når de sirkulerer i blodet. Hovedmekanismen for å avslutte virkningen deres er gjenerobre av nevronen som frigjorde dem og av de omkringliggende gliacellene.
- GjenfangsttransportørerDet finnes forskjellige typer, som for eksempel NET (noradrenalintransportør, som også plukker opp adrenalin), DAT (dopamintransportør) og VMAT-2 (vesikulær monoamintransportør, ansvarlig for å lade opp vesikler). De to første er avhengige av natriumgradient rettet mot cellens indre.
- Enzymatisk nedbrytningNår katekolaminer er reabsorbert eller i sirkulasjon, kataboliseres de av to hovedenzymer: monoaminoksidase (MAO) og katekol-O-metyltransferase (COMT).
MAO ligger i ytre membran av mitokondriene og utfører oksidativ deaminering av monoaminer, og genererer aldehyder som deretter omdannes til syrer av andre enzymer. Det finnes to isoformer: MAO-A (som fortrinnsvis metaboliserer noradrenalin og serotonin) og MAO-B (med et bredere spekter). MAO finnes i stor grad i tarmen og leveren, hvor det kataboliserer aminer fra kosten og forhindrer at de i stor grad kommer inn i blodet.
COMT finnes i mange vev, inkludert erytrocytter, og overfører en metylgruppe fra S-adenosylmetionin til katekolringen. Den kombinerte aktiviteten til MAO og COMT genererer inaktive metabolitter som til slutt elimineres gjennom urin, som for eksempel vanillylmandelsyre (VMA), homovanillinsyre eller 3-metoksy-4-hydroksyfenylglykol.
Viktigheten av den daglige funksjonen til menneskekroppen
Disse nevrotransmitterne er av stor betydning for kroppens funksjoner, gitt at de utfører flere roller. De deltar i ulike mekanismer. nevral som endokrine, koordinering av raske og adaptive responser.
En av disse påvirkningene er den de utøver på sentralnervesystemet, der de kontrollerer prosesser som bevegelse, kognisjon, følelser, læring og hukommelseDopamin er involvert i belønnings- og motivasjonskretser, noradrenalin i årvåkenhet og fokus, og adrenalin i å forberede kroppen på å takle stress.
I den perifere regionen regulerer katekolaminer pulsden blodtrykkden respirasjon og energimetabolismemobilisere glukose og fettsyrer fra lagre for å gi rask energi i situasjoner med behov.
Når det gjelder stress, spiller katekolaminer en fundamental rolle i fysiologiske responser Disse reseptorene aktiveres når en person opplever fysisk eller emosjonelt stress. Frigjøringen av adrenalin og noradrenalin fra binyremargen og sympatiske nerveender forbereder kroppen på å reagere på reelle eller oppfattede trusler.
Forskning har fastslått at disse stoffene på cellenivå modulerer nevronal aktivitet ved å åpne eller lukke ionekanaler avhengig av reseptorene som er involvert, og dermed justere hastigheten og avfyringsmønsteret til nevroner i ulike hjerneområder. Noen av disse effektene på cellenivå, som forklarer reseptoravhengig ionemodulering, ble beskrevet så tidlig som i 1990.
Hvordan bestemmes tilstedeværelsen av katekolaminer?
Katekolaminnivåer kan bestemmes ved hjelp av blod- og urinundersøkelse og analyseI blod er omtrent 50 % av katekolaminene bundet til plasmaproteiner, mens en annen fraksjon sirkulerer fritt og er den som vanligvis måles for å vurdere nylig aktivitet.
I klinisk praksis, når det er mistanke om abnormaliteter som feokromocytom eller paragangliom, utføres spesifikke tester. plasmakatekolaminer og urinmetabolitter (for eksempel metanefriner og normetanefriner i 24-timers urin), som fungerer som svært nyttige markører for overproduksjon.
Når det oppstår feil eller reduksjoner i nevrotransmisjonen av katekolaminer, vil visse nevrologiske og nevropsykiatriske lidelserEn av dem er depresjon, som er assosiert med lave nivåer av disse stoffene i visse hjerneområder, i motsetning til angst, der det vanligvis er en overvekt av hyperaktivering av de adrenerge systemene.
På den annen side ser det ut til at dopamin spiller en essensiell rolle i sykdommer som Parkinson (på grunn av dopaminerg mangel) og schizofreni (på grunn av et relativt overskudd av dopaminerg aktivitet i visse signalveier). Disse assosiasjonene styrer bruken av legemidler som øker eller blokkerer virkningen av katekolaminer i henhold til det kliniske bildet.
Til slutt er det viktig å forstå at katekolaminnivåer kan bli påvirket av livsstil og kostholdDet finnes matvarer med høyt innhold av fenylalanin og tyrosin, som rødt kjøtt, egg, fisk, meieriprodukter, kikerter, linser og nøtter, som gir nødvendige forløpere for syntesen av katekolaminer.
Aspartam, det mest brukte søtningsmiddelet i næringsmiddelindustrien, som anslås å utgjøre mer enn 60 % av det globale markedet for disse tilsetningsstoffene som brukes i brus og diettprodukter, inneholder også fenylalaninTyrosin, derimot, kan finnes i betydelige mengder i matvarer som f.eks. ost.
Hvordan føles det når vi øker i katekolaminer?
Adrenalin og noradrenalin fungerer som sympatomimetiske hormonerDette betyr at de simulerer og forsterker effektene av hyperaktivitet i det sympatiske nervesystemet, som er ansvarlig for å forberede kroppen på handling.
Når disse stoffene slippes ut i blodet, vil en økning i blodtrykkØkt muskelkontraksjon, forhøyede glukosenivåer og akselerert hjertefrekvens og respirasjon. Alt dette forklarer hvorfor katekolaminer er viktige for å forberede kroppen. stressresponser, kamp eller flukt.
På et subjektivt nivå resulterer de hormonelle og nevrale endringene forbundet med katekolaminer i følelser av årvåkenhet, energi, nervøsitet eller euforiAvhengig av intensitet og kontekst kan en moderat økning i katekolaminer hjelpe oss å prestere bedre når vi står overfor en utfordring. Gjentatte og intense økninger er imidlertid knyttet til tilstander med angst og kronisk stress.
Frigjøring av katekolaminer i farlige situasjoner
For at den massive frigjøringen av katekolaminer skal skje, kreves det en forhåndsfrigjøring av [noe]. acetylkolin fra sympatiske preganglioniske nevroner. Dette acetylkolinet innerverer binyremedulla og aktiverer en rekke cellulære hendelser som kulminerer i eksocytose av adrenalin og noradrenalin.
Når adrenalinet stiger, genererer det en økning i det som kalles hjertets kontraktile kraft og øker hjertefrekvensen. Dette resulterer i større tilførsel av oksygen til vevet. På samme måte respirasjonsfrekvens og bronkodilatasjon oppstår, noe som letter inntaket av luft i lungene.
På et kognitivt nivå forårsaker en kontrollert aktivering av katekolaminer vi reagerer raskere på stimuliAt La oss lære og huske bedre Noen relevante detaljer om situasjonen (spesielt hvis den har vært intens eller truende). Vedvarende høye nivåer av disse stoffene har imidlertid vært forbundet med problemer med angst, søvnløshet og konsentrasjonsvansker.
Motsatt ser det ut til at lave nivåer av dopamin påvirker starten på oppmerksomhetsunderskuddLærevansker, apati og depresjon. Dette har ført til utviklingen av legemidler som øker dopaminerg overføring ved lidelser som oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) eller Parkinsons selv.
Sammen danner katekolaminer et usedvanlig sofistikert kjemisk meldingssystem som forbinder hjernen med resten av kroppen, tilpasser våre vitale tegn på sekunder til miljøets krav, og modulerer prosesser så komplekse som følelser, hukommelse, immunitet eller bevegelse. Derfor bidrar forståelsen av deres funksjon til å bedre forstå både normal fysiologi og en rekke fysiske og psykiske lidelser.